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제목 노화 늦추는 ‘장수 호르몬’ 구조 규명해 보니 등록일 2018.01.18 13:20
글쓴이 에디스젠 조회 354

알파 클로토라 불리는 항노화 호르몬의 단백질 분자구조와 함께 이 단백질이 노화를 늦추는 호르몬 신호를 어떻게 전달하는지가 새롭게 밝혀졌다.

그리스 신화에 나오는 운명의 세 여신 가운데 생명의 실을 잣는 클로토(Klotho)의 이름을 딴 알파클로토(αKlotho)는 지난 20년 동안 주요 항노화 호르몬으로 추정돼 왔다. 그러나 미국 뉴욕대 의대 연구팀은 과학저널 ‘네이처’(Nature) 17일자에 발표한 논문에서 이 같은 추측을 논박했다. 대신 그 항노화 기능은 섬유아세포 성장인자23(FGF23)에 기인한 것이며, 이 성장인자가 노화방지 활동을 중재하는데 알파클로토가 어떤 도움을 주는지를 설명했다.

미국 뉴욕대의대 연구진은 운명의 여신으로 이름붙은 '장수 호르몬'의 구조를 분석해 새로운 사실을 밝혀냈다.

미국 뉴욕대의대 연구진은 운명의 여신으로 이름붙은 ‘장수 호르몬’의 구조를 분석해 새로운 사실을 밝혀냈다. Credit: Moosa Mohammadi / Nature

클로토 자체로는 장수 인자 작용 못해

1997년까지 수행된 연구들은 유전자 조작으로 알파클로토 또는 FGF23이 결여된 생쥐들이 조기 심혈관 질환과 암 그리고 인지기능 저하를 포함한 조기 노화가 발생한다는 사실을 밝혀냈다. 이번 연구는 FGF23과 그 수용체 단백질(FGFR) 및 알파클로토를 비롯한 관련 단백질군 구조를 처음으로 조사해 알파클로토 자체가 장수 인자로 작용한다는 믿음을 뒤집었다.

연구를 주도한 뉴욕대의대 생화학 및 분자약리학부 무사 모하마디(Moosa Mohammadi) 교수는 “알파클로토가 우리 몸의 장기를 보호하는 것으로 생각돼 온 모든 방법들이 FGF23의 신호를 돕는 능력에서 나온다는 사실을 보여줌으로써 노화의 근본적인 원인에 대해 새로운 시각을 갖게 되었다”며, “이번 연구를 통해 확보한 분자 구조 데이터는 필요에 따라 FGF23-αKlotho 신호를 확대하거나 차단할 수 있는 새로운 약제 설계안을 제시한다”고 밝혔다.

그리스 신화에 나오는 모이라이(Moerae)라 불리는 운명의 세 여신. 인간에게 복도 주고 화도 준다는 이 세 여신 가운데 클로토는 운명의 실을 뽑아내고, 라케시스는 실을 감거나 짜서 배당하며, 아트로포스는 실을 잘라 생명을 마감케 하는 역할을 한다고 알려져 있다.    Credit: Wikimedia Commons / w:User:Prioryman

그리스 신화에 나오는 모이라이(Moerae)라 불리는 운명의 세 여신. 인간에게 복도 주고 화도 준다는 이 세 여신 가운데 클로토는 운명의 실을 뽑아내고, 라케시스는 실을 감거나 짜서 배당하며, 아트로포스는 실을 잘라 생명을 마감케 하는 역할을 한다고 알려져 있다. Credit: Wikimedia Commons / w:User:Prioryman

분자 구조 밝혀 미스터리 풀어

모하마디 교수팀은 단백질 FGF23 신호그룹의 원자구조를 확인하기 위해 X선 결정학 방법을 사용했다. FGF23 호르몬과 FGF23 수용체 단백질 및 알파클로토를 처음으로 용액에서 뽑아내 반복적이고 규칙적인 결정군이 형성되도록 했다. 이어 이 결정체들을 X선에 노출시킨 다음 반사돼 나온 패턴들을 사용해 단백질의 원자구조를 산출해 냈다.

이번의 새로운 연구는 FGF23가 어떻게 알파클로토와 FGF23 수용체 및 헤파란 황산에 있는 다른 파트너와 복합체를 형성해 세포에 신호를 보내는지에 대한 최초의 증거를 제시했다. 뼈 세포에서 만들어지는 FGF23 호르몬은 혈류를 통해 다른 장기 세포로 이동해 거기에서 수용체와 만나 메시지를 전달하는 것으로 알려져 있다. 새로 확인된 복합체 구조는 알파클로토가 어떻게 FGF23를 그 수용체와 묶어 활성화시키도록 하는가를 나타내 준다.

FGF23 단백질 구조 Credit: Wikimedia Commons / Emw

FGF23 단백질 구조 Credit: Wikimedia Commons / Emw

신장병이 심장 비대 유발하는 이유

이 연구는 또한 신장질환이 심장 근육조직을 비정상적으로 두껍게 만드는 심장 비대에 대한 새로운 시각을 제시한다. 심장 비대는 신장 세뇨관 손상 환자들의 주요 사망원인이며, 신장 세뇨관 손상은 고혈압이나 당뇨병으로 생길 수 있다. 신장 세뇨관이 손상돼 소변에서 더 이상 인산염을 적절하게 제거할 수 없게 되면 FGF23가 부분적으로 비타민D 수준을 조절해 혈중 인산염을 억제하기 위해 농도가 상승하게 된다.  현재 통용되는 가설은 FGF23 수치가 매우 높아지면 심장 비대증을 유발한다는 것이나 이 이론에는 논란의 여지가 있다. 왜냐 하면 FGF23가 신호를 보내려면 반드시 존재해야 하는 알파클로토가 심장조직에는 없기 때문이다.

과거 연구에 따르면 알파클로토의 형태는 신장 세뇨관과 부갑상선, 그리고 뇌의 특정 영역에 있는 세포 표면막과 결합돼 움직이지 않는 것으로 잘 알려져 있있다. 그런데 이번 연구팀은 세포 표면 바깥으로 돌출된 알파클로토 단백질 일부가 잘라져 순환하는 체액으로 들어간 뒤 심장에 도달할 수 있다는 사실을 알게 됐다. 초기에 발표된 증거를 보면 흘러들어간 알파클로토는 FGF23의 보조수용체로 작용할 수 없는 것으로 나타난다. 이에 대해 새 연구는 순환하는 알파클로토가 실제로는 FGF23 신호전달을 가능하게 하는 막 결합 형태와 같이 기능한다는 것을 보여줌으로써 이러한 관찰들을 통합 정리했다.

연구를 수행한 뉴욕대의대 생화학 및 분자 약리학부 무사 모하마디 교수 Credit: NYU Langone Health

연구를 수행한 뉴욕대의대 생화학 및 분자 약리학부 무사 모하마디 교수 Credit: NYU Langone Health

“신장질환 약물 개발 경쟁 유발”

연구팀은 자신들의 연구 결과가 신장질환 분야에서 또다른 약물 개발 경쟁을 유발할 것이라고 말한다. 모하마디 교수는 FGF23 호르몬을 실험 쥐에 주입할 때 이 호르몬의 핵심 부분(C-터미널 테일 펩타이드)이 신호를 줄이고 심장 비대를 예방하기 위해 손상되지 않은 FGF23와 경쟁한다는 사실을 보여준 바 있다. 연구팀은 이와 더불어 새로 발견된 단백질 구조를 기반으로 FGF23/ shed αKlotho 신호를 변경하는 새로운 분자를 설계하고 있는 중이다.

이번 연구는 또한 관련 단백질인 베타클로토(beta-Klotho)가 FGF23과 관련된 호르몬인 FGF21을 돕는 같은 종류의 보조수용체 역할을 한다는 사실을 제시했다. FGF21은 혈당과 혈중 지방산을 균형있게 유지토록 하는 신호를 보내 당뇨병과 비만에 영향을 미친다.


출처 : 브릭