과학자들은 두 가지 첨단 접근방법을 결합함으로써 신속히 전개되는 암 면역치료법 분야의 새 장(章)을 열었다. 하나는 DNA를 편집하는 CRISPR이고, 다른 하나는 면역계의 파수꾼을 이용하여 종양을 파괴하는 T 세포요법이다. 연구자들은 이번 주 《Science》에 실린 논문에서, "작년에 두 명의 여성과 한 명의 남성—모두 60대이며; 한 명은 육종(sarcoma), 두 명은 다발성 골수종(multiple myeloma) 환자임—에게 CRISPR를 이용해 변형된 자신들의 면역세포를 투입했다"고 보고했다(참고 2).

이번 임상시험의 혜택은 제한적이었다. 한 명은 그 이후 사망했고, 다른 두 명의 경우 증상이 악화되었으니 말이다. 그러나 이번 논문의 공동저자인 펜실베이니아 대학교(Upenn)의 칼 준(암 연구자)에 의하면, 다년간에 걸쳐 규제당국의 정밀조사를 받은 이번 임상시험의 목적은 "암을 치료하는 게 아니라, 「CRISPR + T 세포요법 전략」의 실행가능성과 안전성을 증명하는 것"이었다고 한다.

그런 관점에서 볼 때, 과학자들은 이번 임상시험의 성공에 동의하고 있다. "이번 연구는 루비콘강을 건넌 셈이다"라고 UC 버클리에서 유전체편집을 연구하는 표도르 우르노프는 말했다. "연구팀은 그 동안 '암 면역요법 분야를 괴롭혀온 질문'에 처음으로 답변했다."

준이 이끄는 연구팀은 '새로운 DNA를 면역세포에 도입하는 전략'과 함께 CRISPR를 사용했다. 연구팀은 2010년 그 전략을 개척했는데, 그때는 만성 백혈병에 걸린 세 명의 남성에게서 채취된 T 세포에 DNA를 첨가한 다음, 변형된 T 세포를 그들에게 다시 투입했다. 그 전략은 괄목할 만한 성과를 거둬, 두 명의 환자가 지금까지 건강하게 생활하고 있다. 다른 연구자들도 동일한 접근방법(CAR-T 세포 요법)의 안전성과 효능을 테스트하고 있었으며, 현재 두 개의 CAR-T 세포 요법이 백혈병과 림프종 환자를 치료하도록 승인받은 상태다.

"그러나 시간이 경과함에 따라, T 세포요법의 한계가 뚜렷이 드러나고 있다. 즉, 모든 환자들이 혜택을 볼 수 있는 게 아니며, 설사 혜택을 받더라도 재발될 수 있다"라고 이번 논문의 공저자인 Upenn의 에드바르트 슈타트마우어(혈액암 치료 전문가)는 말했다. 그리고 뇌종양이나 췌장암과 같은 고형암의 경우에는 치료하기가 까다로운 것으로 확인되었다(참고 3).

그래서 구원투수로 등판한 것이 CRISPR였다. CRISPR를 이용하여 특정 유전자들을 녹아웃시키는 동시에 DNA를 추가하면, T 세포를 더욱 강력하고 끈질기게 만들 수 있을 것으로 기대되었다. 그러나 CRISPR는 자체적인 불확실성을 안고 있다. 실험실연구에서 비표적효과(off-target effect)가 드러났는데, 그 내용인즉 의도치 않은 DNA가 변형될 수 있다는 것이다. 게다가, 편집된 T 세포가 인체 내에서 생존할 수 있을지도 미지수다. 지난해에 버텍스 파마슈티컬스(Vertex Pharmaceuticals)와 CRISPR 테라퓨틱스(CRISPR Therapeutics)가 "CRISPR로 편집된 세포를 이용해 유전성 혈액장애를 치료받은 두 명의 환자들이 건강하게 생활하고 있다"고 발표했지만, 상세한 데이터는 부족한 실정이다.

준과 슈타트마우어가 이끄는 연구팀은 'NY-ESO-1이라는 단백질을 생성하는 종양'을 가진 환자를 물색하는 작업부터 시작했는데, 그 단백질은 연구팀이 T 세포에 첨가하고 싶어 한 유전자의 표적이다. 또한 환자들은 인간백혈구항원(HLA: human leukocyte antigen)의 특이한 버전을 보유해야 했는데, HLA란 면역유전자의 복합체로서 주입된 T 세포의 생존에 도움이 된다. 새로운 치료법의 적용 대상자들이 늘 그러하듯, 이러한 자격을 갖춘 네 명의 환자들은 증세가 매우 심각했다. 한 명의 여성은 다발성골수종 환자로, 세 번의 골수이식을 받은 병력이 있었다. 또 다른 환자는 30대의 난치성 육종 환자로, 그녀의 세포는 치료에 앞서서 4~6주 동안의 전처리 과정을 밟고 있었다(그녀는 호스피스 병동에 들어간 후 사망했다).

질병에 대항하는 환자의 T 세포를 활성화하기 위해, 연구팀은 CRISPR를 이용하여 (T 세포 수용체를 코딩하는 것으로 알려진) 두 개의 유전자를 녹아웃 시켰다. 또한 연구팀은 제3의 유전자를 불능화 시켰는데, 그것은 PD-1 단백질을 코딩하는 유전자다. PD-1은 면역반응에 브레이크를 거는 단백질로, "그것을 제거하면 T 세포의 힘을 향상시킬 수 있다"는 것이 연구팀의 가설이었다. 마지막으로, 연구팀은 (NY-ESO-1을 겨냥하는) 상이한 T 세포 수용체 유전자를 삽입했다.

Schematic representation of CRISPR-Cas9 NYCE T cells

환자들을 면밀하게 모니터링(변형된 T 세포를 분석하기 위한 혈액검사 포함)한 결과, CRISPR로 인해 약간의 비표적 변화가 발생한 것으로 나타났다. 그러나 그 빈도는 매우 낮았으며, 그런 '의도치 않은 DNA 변화를 보유한 T 세포'의 수는 시간이 경과함에 따라 감소했다. 고무적인 것은, CRISPR로 편집된 세포들이 최소한 9개월 동안 생존했다(CAR-T 세포요법의 경우는 2개월)는 거였다. "In vitro 연구에서, 아름답고 건강한 T 세포들은 주입된 지 몇 달 후에도 암을 격퇴하는 것으로 나타났다"라고 준은 말했다.

그러나 환자들의 몸속에서 나타난 결과는 그리 대단하지 않았다. 가장 좋은 반응을 보인 환자는 육종 환자였는데, 원발성 종양이 위축되었지만 암은 나중에 더 진행되었다. "유전자의 스위치가 제대로 꺼지지 않아, T 세포들이 실력을 발휘하지 못한 것 같다"라고 UCLA의 안토니 라바스는 말했다. 라바스, 준 등의 전문가들이 내세운 실패 이유는, ① 치료받은 환자의 수가 적고, ② NY-ESO-1을 겨냥한 전략—이 단백질이 선정된 부분적 이유는, 안전성 데이터가 확보되었기 때문이다—에 한계가 있고, ③ 세 개의 유전자가 모두 녹아웃된 T 세포가 별로 많지 않다는 점이었다.

이번 논문의 공저자들 중 일부는 업체들과 손을 잡고 새로운 치료법의 상업화를 추진하고 있다. 그러나 그러기 위해서는 수많은 실험을 거쳐야 한다. "유전자요법 분야에는 각양각색의 아이디어들이 넘쳐난다"라고 슈타트마우어는 말했다. 몇 건의 다른 임상시험들(그중 상당수는 중국에서 수행되고 있다)은 CRISPR를 이용해 변형된 세포들을 암 환자나 그 밖의 질병 치료에 사용하는 방안을 모색하고 있다. 예컨대 Ribas가 공동으로 설립한 PACT 파마(PACT Pharma)의 경우, CRSPR를 이용해 고형암의 유전자 변이를 겨냥하는 임상시험을 진행하고 있다.

"연구팀은 번 연구를 통해, 「CRISPR로 편집된 T 세포를 이용한 질병 치료」의 시동을 걸었다"라고 라바스는 말했다. "그들이 일단 시동을 걸었으므로, 많은 연구팀들이 가세하여 큰 진전을 이룰 것이다"라고 그는 말했다.

출처 : 브릭