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제목 새로운 오토파지 유도 약물 발견 등록일 2016.10.25 11:00
글쓴이 에디스젠 조회 2643
새로운 오토파지 유도 약물 발견
의학약학  미래창조과학부 (2016-10-21 10:10)

미래창조과학부는 국내 연구진이 오토파지* 현상을 유도하는 새로운 약물 발견을 통해 오토파지 관련 질환 치료제와 혈관 재협착증 방지제 개발 가능성을 제시하였다고 밝혔다.
    * 오토파지: 자가포식 작용으로서 세포 내 오래된 단백질 혹은 제 기능을 못하는 소기관들을 분해하여 다시 세포의 에너지원으로 사용하는 현상

오토파지 현상은 세포가 쓸 수 있는 영양분이 부족하거나 외부 미생물에게 침입을 받는 등 생존에 위협적인 스트레스 상황에서 활성화된다. 그러나 오토파지 현상에 이상이 생기면 암, 당뇨병과 같은 신진대사성 질환과 면역 및 혈관질환 등이 발생할 수 있다.

권호정 교수(연세대) 연구팀은 미래창조과학부 기초연구사업(집단연구), 포스트게놈 다부처 유전체사업, 전통천연물기반 유전자동의보감사업 및 미래기초과학핵심리더 양성사업의 지원으로 연구를 수행했으며, 이 연구는 Nature의 자매지인 ‘사이언티픽 리포츠 (Scientific Reports)’ 10월 3일자에 게재되었다.

논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
   - 논문명 : The antidepressant indatraline induces autophagy and inhibits restenosis via the suppression of mTOR/S6 kinase signaling pathway
   - 저자 정보 : 권호정 (교신저자, 연세대), 조윤선 (제1저자, 연세대), 공저자 (안지나, 심중섭, 강동훈, 강상원, Jun O. Liu)

논문의 주요 내용은 다음과 같다.

1. 연구의 필요성
  ○ 오토파지는 세포 속 소기관이, 불필요하거나 기능하지 않는 단백질 등을 분해하여 세포의 에너지원으로 사용하는 현상이다. 즉 세포 스스로의 생존을 위해 내부 단백질을 ‘재활용’하는 것이다. 오토파지 현상은 세포가 쓸 수 있는 영양분이 부족하거나 외부 미생물에게 침입을 받는 등 생존에 위협적인 스트레스 상황에서 활성화된다. 그러나 오토파지 현상에 이상이 생기면 암, 당뇨병과 같은 신진대사성 질환과 면역 및 혈관질환 등이 발생할 수 있다.
  ○ 도쿄공업대학교의 오스미 요시나리 교수는 ‘오토파지’의 현상 자체를 규명한 업적으로 올해 노벨 생리의학상을 수상하였다. 오토파지의 발견으로, 오토파지를 활용해 암 등의 난치병을 치료하려는 연구와 더불어 오토파지를 부작용 없이 유도하는 약물을 발견하려는 연구가 활발해지고 있다.
  ○ 오토파지 유도를 통하여 세포 기능을 조절하는 새로운 약물을 발견한다면 기존의 치료제를 대체할 수 있다. 또한 기존의 약물과 함께 사용하여 저용량의 병용 치료법을 개발할 수 있다. 나아가 후보 약물의 세포 내 작용 원리를 밝혀내어 오토파지 기전 규명에도 기여할 수 있게 된다.
  ○ 연구팀은 오토파지를 유도하는 새로운 약물을 발견하여 오토파지의 작용 원리를 이해하고 신약 후보 물질 개발에 활용하고자 하였다. 이에 FDA 승인약물 2,400여종을 사용하여 다양한 약물을 집중 탐색하였다.

2. 연구내용
  ○ 연구팀은 항우울제로 알려진 인다트라린(indatraline)을 새로운 오토파지 유도 약물로 발견하였다. 약물처리 시 오토파지의 주요 작용기관인 세포 내의 오토파고좀과 리소좀의 증가를 확인하였다. 연구팀은 세포 기반 고효율 스크리닝 시스템을 통해 유도 약물을 발견하고, 형광면역염색과 전자현미경 및 작용인자 발현 분석을 통해 약물의 오토파지 유도 활성을 확인하였다. 
  ○ 또한 인다트라린은 기존에 밝혀진 오토파지 유도 약물 라파마이신(RAPAMYCIN*)과 같이, 세포의 에너지원 생성을 억제하여, 효소(AMPK**)의 인산화를 증가시킨 후 신호전달 체계(mTOR/S6K***)의 인산화를 억제함으로써 오토파지를 유도함을 규명하였다.
     * 라파마이신 : 현재 쓰이는 오토파지 유도 약물로서 임상에 쓰이고 있으며, 혈관 재협착증을 억제하며 장기이식 거부반응 억제 및 자가면역억제제로서 효과가 입증된 약물
    ** AMPK: AMP –activated Protein kinase의 약자. 에너지 항상성이 유지되도록 신호전달 체계를 조절하는 인산화 효소
   *** mTOR/S6K: mammalian Target Of Rapamycin / p70S6 kinase의 약자. 세포환경에 따라 반응하는 세포 대사, 성장, 생존에 관여하는 신호전달 체계 
  ○ 또한 인다트라린이 기존 약물과 다른 작용을 하는 것도 확인하였다. 인다트라린은 AMPK 상위의 다른 신호전달 체계에 작용하여 기존의 오토파지 억제제(3-MA, wortmannin 등)에 의한 영향을 받지 않기 때문이다. 이를 통해 새로운 작용기전으로 오토파지를 유도하며, 기존 약물의 한계점을 보완하고 새로운 치료법을 개발할 수 있다. 
  ○ 특히 인다트라린이 혈관 재협착증 동물 모델에서 라파마이신에 비해 독성 없이 혈관 재협착증 방지 효과가 있다는 것을 확인하였다. 혈관 재협착증은 혈관이 좁아서 혈류 양이 줄어드는 협착 증상이 기존에 치료받았던 부위에 다시 나타나는 현상이다.
  ○ 인다트라린은 혈관성 질환에도 영향을 줄 수 있는 가능성을 확인하였다. 인다트라린은 혈관 벽의 근육을 형성하는 중요한 역할을 하는 민무늬근 세포(smooth muscle cell)에서도 효과적으로 오토파지 유도활성을 보였다.

3. 연구 성과
  ○ 이번 연구로 항우울제인 인다트라린이 오토파지 유도 활성을 통한 혈관 재협착증 방지 효과를 가지고 있음을 증명하였다. 따라서 본 약물은 오토파지 조절 이상으로 유발되는 노화, 퇴행성 질환 치료제와 멜라닌 생성 조절 약물로 개발될 수 있을 것으로 기대된다. 
  ○ 또한 인다트라린의 약효가 작용할 수 있게 하는 호르몬(모노아민) 수송체가, 새로운 오토파지 조절 단백질로서의 가능성이 제시되었다. 이는 향후 모노아민 수송체를 표적한 오토파지 유도 약물 개발에 활용될 수 있을 것이다. 또한 모노아민 수용체의 오토파지 발생 기전에서의 역할을 규명하는 기초 연구에도 기여할 것이다.

□ 권호정 교수는“새로운 오토파지 유도 약물 발견을 통해 기존과는 다른 작용기전으로 오토파지를 유도하여 혈관 재협착증 치료제의 후보물질 개발 가능성을 제시하였다. 이는 기존에 알려진 약물의 새로운 약효를 발견함으로써 신약 재창출의 가능성을 제시한 것”이라며 이번 연구의 중요성과 의의를 밝혔다.


연 구 결 과  개 요

 1. 연구배경
ㅇ 오토파지 (autophagy: 자가포식) 는 세포 속 소기관 중 하나인 ‘리소좀’이 다른 단백질을 분해하여 재이용하는 현상을 말한다. 즉, 세포가 영양분이 부족하거나 외부에서 미생물이 침입했을 때와 같은 스트레스 상황에서 세포 스스로 생존을 위해 내부 단백질을 재활용하여 항상성을 유지하는 자가 방어기전이다. 오토파지 현상에 이상이 생기면 암, 당뇨병과 같은 신진대사성 질환, 면역 및 혈관질환 등이 발생하는 것으로 보고 있다.
ㅇ 금년도 노벨 생리의학상의 오스미 요시노리(Ohsumi Yoshinori) 도쿄공업대학 교수는 ‘오토파지' 현상을 규명한 업적으로 수상하게 되었다. 본 연구진은 오토파지 유도 약물 발견을 통해 오토파지 이상으로 발생하는 혈관 및 노화 관련 조절제로 개발하고자 FDA 승인약물 2,400여종을 사용하여 오토파지 유도하는 약물을 고효율 탐색하였다. 그 결과 항우울제로 알려진 약물이 오토파지를 유도하고 혈관 재협착증의 동물모델에서도 유효한 활성을 보임을 최초로 규명하게 되었다.

 2. 연구내용
ㅇ 본 연구진은 기존의 도파민과 같은 신경전달물질의 재흡수를 저해함으로써 항우울제로 활용되고 있는 인다트라린 (indatraline)을 세포 기반 고효율 스크리닝 시스템을 통해 새로운 오토파지 유도 약물로 발견하였다.
ㅇ 인다트라린의 오토파지 유도 활성을 형광면역염색, 전자현미경 및 작용인자 발현 분석을 통해 확인하였으며, 약물처리시 오토파지의 주요 작용기관인 오토파고좀 (autophagosome) 및 리소좀 (lysosome)이 증가됨을 관찰하였다.
ㅇ 또한 인다트라린은 기존의 오토파지 유도 약물인 라파마이신 (rapamycin)과 같이 오토파지 관련 인자로 알려진 AMPK/mTOR/S6K의 활성을 조절하여 오토파지 활성을 유도함을 규명하였다.
ㅇ 특히 인다트라린은 혈관 벽의 근육을 형성하는데 주요한 역할을 하는 민무늬근 세포 (smooth muscle cell)에서도 효과적으로 오토파지 유도활성을 보였다. 
ㅇ 혈관 재협착증 동물 모델에서 인다트라린은 현재 오토파지 유도 약물로서 임상에 사용중인 라파마이신에 비교하여 세포독성 없이 혈관 재협착증 저해 효과를 보였다. 따라서 본 약물은 새로운 오토파지 유도 약물로서 혈관 재협착증의 효과적인 치료제로서 개발될 수 있음이 시사되었다. 

3. 기대효과
ㅇ 본 연구진은 새로운 기전의 오토파지 유도 약물  발견을 통해 오토파지 유도 활성을 통한 혈관 재협착증 저해 효과를 증명하였다. 따라서 본 약물은 오토파지 조절 이상이 병인으로 보여지는 노화, 퇴행성질환 및 멜라닌 생성 조절 약물로 개발될 수 있을 것으로 기대된다.
ㅇ 또한 인다트라린이 작용하는 것으로 알려진 모노아민 수송체는 새로운 오토파지 조절 단백질로서의 가능성이 제시되어, 향후 모노아민 수송체를 표적하여 오토파지 유도 활성을 발휘하는 약물 개발에 활용 될 수 있을 뿐만 아니라 모노아민 수용체의 오토파지 발생 기전에서의 역할을 규명하는 기초연구 발전에도 기여할 것이다. 
ㅇ 본 연구를 통해 기존의 알려져 있던 치료제이지만 우리가 모르고 있던 새로운 활성을 발견하는 신약재창출(drug repositioning)의 가능성이 제시되었다.

★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

본 연구를 처음 시작한 십년 전은 국내외적으로 오토파지는 비교적 새로운 연구 분야 중 하나였다. 기초 생명 연구 분야 중에서도 세포의 특이한 현상을 보여주는 연구 분야로서 흥미를 느끼고, 왜 이러한 현상이 나타나는지 궁금증이 생기기 시작했다. 오토파지를 유도하는 것으로 알려진 약물은 제한되어 있었으므로 천연물, 화합물 등 새로운 오토파지 유도물질을 발견하면 새로운 치료제 개발 및 오토파지의 새로운 작용원리를 밝혀낼 수 있는 것으로 생각되어 오토파지 조절 약물 발굴 연구를 본격적으로 시작하게 되었다. 한마디로 오토파지 현상에 대한 궁금증 및 흥미가 생겨 시작하게 된 것이다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

오토파지는 세포 생존 및 사멸로 이어질 수 있으나, 아직도 오토파지가 왜, 어떻게 이 같은 이중적인 특성을 가지고 있는지 명확히 밝혀져 있지 않다. 오토파지의 활성을 확인하기 위해 본 연구팀은 생리활성물질을 스크니링할 때 제한을 두지 않고 기존의 임상 약물 library 뿐만 아니라 다양한 종류의 화합물 library, 천연물 library등 가용한 화합물을 모두 사용하여 오토파지 유도 약물의 발견 가능성의 폭을 넓혔다. 또한 본 연구를 위해 새로운 고효율 스크리닝 시스템 (high contents screening system)을 도입하고 처음으로 시도하는 후보물질의 표적단백질 발굴 방법까지 개발하여 기존의 연구 시스템에만 집중하지 않고 새로운 방법을 지속적으로 개발하여 의미 있는 연구결과를 도출하였다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

오토파지를 유도하는 약물을 발견한 후에, 이 약물이 다른 약물과는 어떻게 다른지, 왜 다른지, 차별화된 작용원리는 규명하는 것이 매우 힘들었다. 특히 오토파지와 같이 새로운 연구 분야에 대한 정보와 연구 재료 등을 연구 초기에는 국내에서 구하기 어려워 주로 외국 연구자와의 협력을 통해 얻었으나 최근에는 국내도 오토파지 연구자가 증가하고 학회에서 오토파지 분과회를 구성하여 활발히 교류하고 있어 이 분야의 전문 국내 연구자들과 교류, 협력하면서 어려운 부분들을 해결해 나갔다. 시간이 걸리더라도 끊임없이 새로운 방법을 시도하고 다양한 분야 전문가와의 협력을 통해 새로운 아이디어를 이끌어내는 것이 문제 해결의 중요한 요소가 되었다고 생각한다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

이번 연구는 항우울제로 알려져 있는 약물이 어떻게 오토파지를 유도하는지를 규명하고, 이의 적용증의 하나로 혈관 재 협착증(restenosis) 치료제로서의 가능성을 새로이 제시하였다. 모노아민 수송체를 표적으로 하는 항우울제가 오토파지를 유도해 혈관 재 협착증 치료제로서의 가능성을 가지게 될지 누가 알았을까? 기존의 알려져 있던 치료제이더라도 우리가 모르고 있던 새로운 기능을 가지고 있을 수 있기에 이는 신약재창출(drug repositioning)의 가능성을 보여주는 연구 결과라 할 수 있다. 현재 사용되고 있는 치료제들은 이미 알려져 있는 표적 단백질의 작용원리를 통해 효능효과가 입증된 것들이 많다. 하지만 새로운 약효가 발견된 약물은 알려지지 않은 표적 단백질 및 세포내 작용원리를 가지고 있을 수 있으므로 새로운 현상에 대한 작용기전 규명이 이루어진다면 본 연구처럼 한 약물의 새로운 기능 및 작용원리를 밝히고 새로운 치료제로서의 가능성을 제시할 수 있다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

본 연구에서 발견된 약물의 알려진 표적이외의 새로운 표적 단백질을 규명하기 위해 추가적인 연구가 현재 진행 중이다. 오토파지 유도 작용원리를 점차적으로 규명해가고 있으므로 이를 통해 궁극적으로는 항우울제와 오토파지의 연관성을 명확히 규명하고자 한다. 또한 스크리닝을 통해 오토파지 유도 활성이 확인된 다른 후보물질들의 새로운 작용 원리를 밝혀내어 다양한 종류의 오토파지 관련 질환의 치료제 개발 가능성을 제시하고자 한다. 즉, 오토파지는 혈관 재 협착증 뿐만 아니라, 노화, 암, 면역, 당뇨 등 다양한 질환과 관련된 현상이다. 이번에 발견된 약물과 현재 추가적으로 발견된 다양한 후보물질을 통해 한 가지 치료에 국한된 약물이 아닌 오토파지가 관여하는 다양한 질환의 치료제로서의 가능성을 제시하고자 한다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

오토파지 연구를 위해 국내외의 다양한 분야의 전문가들과의 협력이 이루어졌었는데, 미국 Johns Hopkins 대학의 Jun Liu교수팀과는 임상약물라이브러리 구축, 이화여자대학교 강상원 교수팀과는 rat를 이용한 혈관 재 협착증 모델 연구를 수행하였다. 이외에도 일본 RIKEN Yoshida 박사팀과는 효모를 이용한 오토파지 활성을 연구 할 수 있었고, 미국 Stanford 대학의 Chen 교수팀과는 zebrafish를 이용한 오토파지 활성 연구를 진행할 수 있었다. 한 가지 오토파지 유도 약물의 기전 규명 및 효능 검증 연구를 위해 세포 실험, 쥐 실험에 제한되지 않고 효모 및 zebrafish까지 다양한 생명 종을 이용한 연구를 수행하고 임상약물 및 이들의 새로운 작용기전 규명연구에 이르기까지 다양한 연구를 진행하면서 새로운 약물 발견과 이의 검증을 위해 다 학제간 융합연구의 소중한 경험을 할 수 있었다. 아울러 공교롭게 오스미 교수의 노벨상이 10월 3일 발표되었는데 본 논문도 같은 날 Nature publishing group에서 엠바고가 풀리며 발표되어 10월 3일은 우리 연구진에게는 개천절로서의 의미 뿐 만아니라 오토파지 연구에서 뜻 깊은 날이 되었다.

인다트라린과 기존의 오토파지 유도 약물로 알려져 있는 라파마이신을 세포에 처리하였을 때 증가하는 자가 소화 액포 (autophagic vacuole)을 전자현미경을 통해 관찰한 것임
그림 1. 인다트라린과 기존의 오토파지 유도 약물로 알려져 있는 라파마이신을 세포에 처리하였을 때 증가하는 자가 소화 액포 (autophagic vacuole)을 전자현미경을 통해 관찰한 것임. 본 결과를 통해 항우울제로 알려진 인다트라린이 오토파지 활성을 유도할 수 있음을 새로이 제시함.

인다트라린(INDA)은 기존의 오토파지 억제제들에 의해 오토파지 활성이 저해되지 않음을 검증함
그림2. 인다트라린(INDA)은 기존의 오토파지 억제제들에 의해 오토파지 활성이 저해되지 않음을 검증함. 이는 인다트라린이 기존 오토파지 작용기전과는 새로운 기전에 의한 오토파지 유도 활성을 발휘함을 시사함. 인다트라린에 의한 오토파지 유도 작용원리는 AMPK 상위 신호전달 체계에서는 아직 알려지지 않은 다른 현상에 의해서 일어나고 있음을 제시함. 초록색 – 오토파지 마커인 LC3 형광 염색.


그림 3. A) 랫트의 혈관 재 협착증 모델 실험에서 인다트라린 (Inda)과 라파마이신 (Rapa)처리시 민무늬 근세포의 증식이 효과적으로 저해됨 B) 민무늬 근세포에 대한 세포독성이 인다트라린은 거의 나타나지 않으나 라파마이신은 유의한 독성을 보임. C) 오토파지 유도 활성을 통해 인다트라린이 혈관 재 협착증을 억제하는 활성과 관련 기전을 모식화한 것임. 본 연구진은 인다트라린이 오토파지 유도활성을 통해 혈관 재 협착증을 저해하는 새로운 치료제로서의 활용가능성을 제시함.


출처 : 브릭