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제목 인공 장기유사체 완성도 평가 가능한 기술 개발 등록일 2021.08.31 22:01
글쓴이 에디스젠 조회 23
국내연구진이 인간 전분화능 줄기세포* 유래 오가노이드**와 인간 장기간 유사도 분석을 위한 정량적 평가 알고리즘 및 분석 웹페이지를 개발하였다. 인간 전분화능 줄기세포로부터 분화한 폐, 위 오가노이드와 심근세포의 분화 완성도, 인체 장기와의 유사도를 정량적으로 평가함으로써 신약 개발 플랫폼 및 세포치료제 개발에 크게 기여할 것으로 기대되고 있다.
    * 전분화능 줄기세포(Human Pluripotent Stem Cell; hPSC): 피부, 간, 심장 등 생체의 거의 모든 조직으로 분화할 수 있는 줄기세포의 일종
   ** 오가노이드(Organoid) : 인공 장기유사체로 인체의 생리활성기능을 유사하게 재현한 3차원 세포 집합체  

한국생명공학연구원(이하 생명연) 공동연구팀(교신저자: 김대수/손미영/조현수 박사, 제1저자: 이미옥/이수기/정초록/손예슬 박사)이 수행한 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 Korea Bio Grand Challenge 사업, 산업통상자원부의 바이오산업핵심기술개발사업, 생명연의 Research Initiative Program의 지원으로 수행되었고, 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 14.919) 7월 23일자 온라인판에 게재되었다.
     (논문명 : Development of a quantitative prediction algorithm for target organ-specific similarity of human pluripotent stem cell-derived organoids and cells)

최근 신약 개발(독성 및 효능 평가) 및 세포치료제 개발을 위해 오가노이드 및 분화 세포에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다.
신약 개발 단계에서 독성 및 효능 평가는 중요한 부분이다. 동물을 이용한 전임상에서 독성이 나타나지 않은 약물이 임상실험에서 간, 신장, 심장 독성이 나타나 임상시험이 중단되는 경우가 생겨난다. 전임상 단계에서 다양한 장기를 모방한 인간 전분화능줄기세포 유래의 오가노이드 및 세포는 전임상 동물실험의 중요한 대안으로 주목받고 있다. 따라서 오가노이드를 제작하기 위한 분화 기술 개발이 중요하다.

또한 최근에는 COVID-19의 폐 감염경로 및 인체 반응에 관한 연구, 마이크로바이옴 관련 연구를 수행하기 위한 실험모델로서도 폐, 위 오가노이드에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
따라서 전분화능 줄기세포 유래 오가노이드 및 세포의 개발은 치료제 개발, 약리학적/독성학적 산업에서 질병 모델링과 약물 스크리닝을 위한 성공적인 미래 모델이 될 것으로 기대하고 있다.
오가노이드의 활용 분야가 질병의 기전 연구로부터 신약 개발 및 재생 치료제까지 확대됨에 따라, 고품질의 오가노이드 제작 및 평가를 위해 새로운 정량적 평가 시스템 및 알고리즘 개발의 필요성이 대두되었다. 즉, 전임상 단계의 고품질 오가노이드가 얼마만큼 인체를 묘사하는지 완성도를 평가하는 새로운 시스템 개발이 요구되는 상황이다.

현재까지는 제작된 오가노이드를 검증하기 위해서는 장기 특이적 단백질의 발현 혹은 효소의 활성을 시험하여 특정 장기로의 분화와 기능을 정성적으로 평가하였다. 그러나 각 실험실에서 제작된 다양한 오가노이드의 정성적 평가는 기준이 각각 달라 품질의 정량 평가가 어려웠다.

이에, 생명연 연구진은 Public data 및 차세대 염기분석법(Next generation sequencing; NGS)* 기반 전사체 분석을 통해 3종의 유사도 평가 패널 및 알고리즘을 구축하였고, 연구자에게 분석 서비스를 위한 사용자 친화적 분석 웹페이지(W-SAS; Web based Similarity Analysis System) 개발을 통해 제작된 오가노이드의 정량적 유사도 평가가 가능할 것으로 기대되고 있다.
    * 차세대 염기분석법은 2006년에 처음 개발되었으며, 하나의 유전체를 작은 단편으로 읽은 후 생물정보학을 이용하여 조합함으로써 방대한 유전체 정보를 빠르게 해독하는 방법임
웹페이지를 통한 분석 서비스를 제공함으로써 국내·외의 오가노이드 및 세포 분화 관련 연구자들이 다양하게 활용할 수 있어 공공성 확보에도 기여할 수 있다.

생명연 연구 그룹의 조현수 책임연구원은 “이번 연구성과는 최근 활발히 연구되고 있는 신약 평가 플랫폼 및 세포치료제 개발을 위한 다양한 장기 오가노이드의 균질성과 재현성 확보를 위한 정량적 분화도를 측정할 수 있는 기술을 개발한 것”이라며, “새로이 개발된 정량적 평가 시스템을 통해 향후 다양한 조직에 대해서 유사도 평가가 가능할 것이며, 이를 통해 약물 스크리닝용 대체 모델 개발 및 줄기세포 유래 세포치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다”라고 밝혔다.


연   구   결   과   개   요

□ 연구배경
○ 인간 다분화능 줄기세포를 이용한 장기유사체 제작은 세포치료제 개발, 질병 모델링 및 약물 스크리닝을 위한 성공적인 미래 모델이 될 것으로 기대되고 있음.
○ 그러나 제작된 오가노이드 분화 정도를 확인하기 위해서는 조직 특이적 계통 마커나 기능 마커의 생화학 확인을 통해서만 가능한 한계점이 존재하고 있음.
○ 따라서 제작된 오가노이드가 실제 인간 장기/조직 사이의 유사도 측정, 분화도 확인을 위한 효율적이고 새로운 개념의 정량적 검증 방법이 요구되고 있음.

□ 연구내용
○ 본 연구팀은 차세대 염기분석법(Next Generation Sequencing; NGS) 기반 폐, 위, 심장의 특이적 유전자 패널 구축 및 정량적 유사도 평가 알고리즘 및 W-SAS 분석 페이지 개발을 통해 연구자 친화적 오가노이드 정량평가 서비스가 가능해짐
○ 이 연구에서 연구팀은 GTEx database (53개 조직, 8555개의 샘픔)의 전사체를 분석하여 3가지 장기 (폐, 위, 심장) 특이적 유전자 패널 (Lung specific Gene Expression Panel; LuGEP, Stomach specific Gene Expression Panel; StGEP, Heart specific Gene Expression Panel; HtGEP)을 구축하였으며, 제작된 폐, 위 오가노이드 및 심근세포가 실제 장기와의 유사도 측정 및 분화도 측정을 위한 정량적 측정 알고리즘을 개발하였음.
○ 인간 전분화능줄기세포 유래의 폐, 위 오가노이드의 알고리즘 분석을 통해 인간 폐(33%), 위(51%)의 유사도를 확인 하였으며, 심근 세포에서는 심장과 86%유사도를 정량적으로 확인하였음.
○ 즉, 본 연구의 성과는 현재까지 정성적으로 측정해온 분화도를 정량적 측정이 가능하게 되었으며, 본 기술 적용을 통해 연구자에게 보다 정확하고 정략적 평가 기준을 통한 세포 상태 제시 및 품질 평가가 가능하게 되어 재현성 있는 고품질 인간 다분화능 줄기세포 유래의 오가노이드 개발이 가능할 것으로 기대됨.
○ 또한 연구자 친화적 웹 기반 분석 프로그램 (W-SAS)의 구축을 통해 보다 쉽게 전세계의 연구자가 오가노이드의 정량적 평가가 가능하게 됨

□ 연구성과의 의미
▶ 제작된 오가노이드 및 분화세포의 정량적 인체 유사도 평가 알고리즘 개발 및 분석 서비스 제공
○ 분화 계통 마커 및 기능 마커를 이용한 정성적 측정 방식(생화학적 방법)에서 탈피하여 NGS 기반으로 보다 정확한 정량적 분화도 및 성숙도의 측정이 가능해짐
○ W-SAS 웹페이지 개발을 통해 보다 효율적으로 연구자의 접근 및 오가노이드의 정량적 평가가 가능할 것임
○ 정량적 평가 정보를 연구자에게 제공함으로써 보다 고품질의 오가노이드 및 분화세포 개발이 가능할 것이며, 이는 세포치료제 및 약물 개발 산업에 중요한 기반 기술로의 적용이 가능할 것임


연 구 결 과  문 답

이번 성과 뭐가 다른가

1. 기존에는 줄기세포유래 세포 분화 및 3차원 배양을 통한 분화 도를 확인하기 위해서는 계통마커 및 기능 마커를 이용한 정성적 확인을 통해 검증하였으나, 본 연구결과를 통해 NGS기반 정량적 검증 시스템 구축을 통해 보다 정확한 분화도 및 성숙도의 검증이 가능해짐
2. 연구자 친화적 평가 웹페이지 (W-SAS)개발을 통해 연구자가 보다 쉽게 오가노이드 평가가 가능해짐

어디에 쓸 수 있나

1. 정량적 검증을 통해 좀 더 인체 조직과 유사한 장기유사체의 개발이 가능할 것임
2. 정량적 검증을 통해 비슷한 수준의 장기유사체 제작이 가능할 것임

실용화까지 필요한 시간은

본 연구결과는 NGS 기반 정량적인 장기유사체의 분화도 및 성숙도를 검증하는 시스템으로 현재 W-SAS 웹페지를 통해 정량적 유사도 평가 서비스가 진행되어 지고 있음

실용화를 위한 과제는

연구자 친화적 분석 웹페이지(W-SAS)의 서비스를 통해 오가노이드 연구를 위한 평가 기반 구축이 되었음. 현재 부족한 장기에 대한 평가 모델의 추가를 통해 포괄적인 W-SAS의 구축이 필요함

연구를 시작한 계기는

생명연의 줄기세포연구센터에서는 현재 다양한 줄기세포 유래의 오가노이드를 개발중에 있음. 제작되어진 오가노이드의 생체유사도 평가를 위해 새로운 방법의 검증 시스템이 필요성이 대두되어 본 연구를 시작하게 되었음

에피소드가 있다면

에피소드는 아니지만, 본 연구를 하기 위해서는 생물정보 분석 기술, 줄기세포 및 분화 배양기술, 3차원 배양기술등 다양한 연구 요소가 요구되는 작업임. 본 연구를 통해 다양한 연구자의 융합연구가 가능하게 되었으며, 각자의 전문 분야의 심층적인 토의와 토론이 중요한 성공요인 이었던 것 같음

꼭 이루고 싶은 목표는

현재의 평가모델을 다양한 장기에 적용하여 다장기 정량적 측정 모델 개발을 목표로 함

신진연구자를 위한 한마디

새로운 분야에 대해 두려워하지 않고 다양한 연구자와의 융합적 연구 및 토의를 적극 추천함
 



그림 1. 줄기세포 유래 오가노이드의 정량적 인체 유사도 평가 흐름도
줄기세포 유래 오가노이드의 정량적 인체유사도 평가를 위해 제작된 장기패널 및 평가 알고리즘을 통해 정량적 유사도 평가가 가능하게 될것이며, 이를 통해 고품질의 오가노이드 및 분화세포 제작이 가능해짐



출처: [BRIC Bio통신원] 인공 장기유사체 완성도 평가 가능한 기술 개발 ( https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=334222 )